События в игре разворачивается в Лимбо-сити. Главное действующее лицо — Данте, осиротев в детстве, ведёт совсем не идеальный образ жизни. Он живёт в фургоне, ипаквам в парке аттракционов, пьет  алкоголь и оттягивается по на полную катушку. Это всё происходит до тех пор, пока в его жизни не появляется красавица Кэт. Девушка предупреждает Данте о большой опасности, однако парень не сразу ей поверил. И в этот момент Данте оказывается в Лимбо — потусторонний и мистический вариант города. Из водоема появляется демон, который пришел за нашим героем. Используя свои уникальные способности, Данте   побеждает демона.

После таких событий Данте осознает всю серьёзность ситуации. Кэт объясняет Данте о корпорации «Орден», которая занимается розыском и уничтожением демонов, а еще о том, что корпорация давно наблюдает за Данте. Кэт привозит Данте в штаб, где он узнает своего брата-близнеца, Вергилиема, который является главой корпорации. Он рассказал Данте истину. Выяснилось, что Вергилий и Данте — братья-нефилимы, дети ангела Евы и демона Спарды. Их самый главный враг — повелитель демонов, Мундус. Ставший демоническим королем 9000 лет назад, Мундус уничтожил Еву и взял в плен Спарду. Сейчас он известен под именем Кайл Райдер — мультимиллиардер и благотворительный деятель, что является только прикрытием для порабощения рода человеческого. На самом деле Мундус содержит фабрику людских душ. Он держит под контролем весь город. Помогает в этом ему«RaptorNews Network» — средство массовой информации, которая тоже наблюдает за городом через камеры и отравляет людей напитком «Virility». Убить Мундуса сможет только нефилим, которыми и являются братья Данте и Вергилий.